FDA 批准靶向PDL1抑制剂成为尿路上皮癌的一线治疗
Clin J Am Soc Nephr 老年捐赠者单肾和双肾移植的应用和结果
LANCET 供氧冷灌注与标准冷灌注保存肾脏的临床研究
Am J Kidney Dis ABO血型不匹配的活体肾移植对患者生存的影响
Nature子刊 使用血浆和尿液无细胞DNA甲基化模式识别肾细胞癌
阿维鲁单抗（avelumab）
2020年7月，FDA批准PD-L1抑制剂阿维鲁单抗（avelumab）用于局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的一线维持治疗。
《JAVELIN Bladder 100研究：阿维鲁单抗用于晚期或转移性尿路上皮细胞癌的维持治疗》New England Journal of Medicine，2020年9月 (1)
这项3期试验的目的是阿维鲁单抗用于化疗后尿路上皮癌患者的维持治疗的疗效。研究纳入局部晚期或转移性尿路上皮细胞癌，并且一线化疗（吉西他滨+顺铂或卡铂治疗4~6个周期）后未出现疾病进展的患者共700人，随机分入支持治疗组、或阿维鲁单抗维持治疗组。
阿维鲁单抗维持性治疗显著延长了总生存期和无进展生存期。阿维鲁单抗与对照组相比，1年总生存率分别为71.3%和58.4%（中位总生存期，21.4个月vs. 14.3个月；风险比，0.69；P=0.001）；在PD-L1阳性人群中，阿维鲁单抗组和对照组相比，1年总生存率分别为79.1%和60.4%（风险比，0.56；P<0.001）。阿维鲁单抗显著延长了无进展生存期，两组分别为3.7个月和2.0个月（风险比，0.62）；在PD-L1阳性人群中，两组的中位无进展生存期分别为5.7个月和2.1个月（风险比，0.56）。
结论：局部晚期或转移性尿路上皮细胞癌在一线化疗后，使用阿维鲁单抗维持治疗显著延长了总生存期。
肾移植
肾移植术是终末期肾病患者的首选治疗。虽然移植肾的1年存活率较高，但1年后移植肾慢性失功率仍然很高。影响短期存活率的因素包括：移植肾功能延迟恢复、HLA抗体、供体肾脏的类型、供体疾病等。影响长期存活率的因素包括：同种异体抗原依赖性因素、非抗原依赖的因素，确切机制不清。
《回顾性队列研究：肾脏捐赠者的肾功能的改变》Kidney International，2020年7月 (2)
详细了解供体肾功能的变化，可以为患者的选择、咨询和后续护理提供信息。在加拿大进行的这一项活体肾脏捐赠者的回顾性匹配队列研究，对604名供体和2414名对照组，中位随访7年。肾脏捐赠者的中位年龄为43岁，其中64%为女性，基线eGFR为100 mL/min/1.73m2。
总的来说，从6周开始，供体的eGFR每年增加0.35 mL/min/1.73m2，而对照组每年显著减少0.85 mL/min/1.73 m2。在6周到2年、2年到5年和5年以上期间，捐赠者的eGFR变化分别为每年+1.06、+0.64和-0.06 mL/min/1.73m2；而对照组的肾功能稳定下降。捐赠者的肾小球滤过率最初平均每年增加1mL/min/1.73m2，在捐献5年后开始趋于平稳。
结论：在捐赠者和非捐赠者之间，随着时间的推移，eGFR的平均变化还是有显著差异。
《队列研究：老年捐赠者单肾和双肾移植的应用和结果》Clinical J American Society of Nephrology，2020年8月 (3)
如果单肾移植的预期效果不好，那么来自老年死亡捐赠者的肾通常会被丢弃；另一种策略是考虑双肾移植。研究旨在评估年龄≥60岁的捐赠者的肾脏的利用情况，比较双肾移植和单肾移植的临床结果。
研究纳入老年、死亡捐赠者的肾脏7841个，其中17%的肾脏被丢弃；双肾移植356例，单肾移植5032例。双肾移植中的捐赠者通常年龄更大（中位年龄73岁）；调整混杂因素后，双肾移植和单肾移植的5年移植物存活率相似（危险比0.81），患者生存期无差异。其中双肾移植组中，12个月的eGFR中值显著高于对照组（40ml/min/1.73 m2 vs 36ml/min/1.73 m2；P < 0.001)。
结论：≥60岁捐赠者的肾脏移植中，双肾移植的患者12个月后，肾功能更好；5年的生存率相似。
《COMPARE研究：肾移植前，供氧冷灌注与标准冷灌注保存肾脏的临床研究》LANCET，2020年11月 (4)
已故捐赠者肾脏被保存在低温低氧条件下，在保存过程中提供氧气可能改善移植后的结果，特别是对于损伤较严重的肾。本研究旨在探讨低温机器灌注（HMP）时补充氧气是否能改善已故捐赠者的肾脏移植的预后。这项随机、双盲、配对的3期试验，在19个欧洲移植中心进行。如果同一位已故捐赠者的两个肾被移植到两个不同的患者身上，且已故捐赠者≥50岁，则符合入组标准。两个肾脏被随机分配至无氧HMP组和有氧HMP组，有氧HMP组的肾脏从器官摘取直到移植前维持氧气灌注。研究最终分析了83对肾脏的数据。
12个月时，平均eGFR在有氧HMP组为50·5mL/min/1·73m2，而在无氧HMP组为46·7 mL/min/1·73m2（p = 0·12）。有氧HMP组报告的严重并发症占11%，比无氧HMP组16%要低（p = 0·032）。
结论：已故捐赠者的肾脏给予有氧HMP是安全的，并可减少移植后并发症。两组间，同一供者的两个肾脏在移植后1年的eGFR差异不显著，但通过对继发结果的分析，可以看出有氧HMP潜在益处。
《观察性回顾性分析：肾移植中供体年龄、冷缺血时间和移植物功能延迟恢复的问题》Clinical J American Society of Nephrology，2020年6月 (5)
肾脏捐赠者年龄较大是移植物功能延迟最重要的危险因素之一。对于年龄较大的捐赠者，冷缺血时间对肾脏的损害更大。研究旨在研究供者年龄和冷缺血时间，与移植物功能延迟恢复风险之间的关系。这项观察性、回顾性分析对2010年至2018间美国所有接受死亡供者肾脏移植的病例进行分析，共90,810例。
分析提示冷缺血时间延长、供者年龄增大，与移植物功能延迟恢复的风险增加均独立相关。但是50-64岁的供者与≥65岁供者相比，移植物功能延迟的风险并没有区别。同时，在各个高龄供者中，冷缺血时间的有害关联性并不高，没有发现显著的冷缺血易感性。
结论：文章不能证明供体年龄和移植物功能延迟恢复之间的关系，冷缺血时间对移植物功能的影响也没有因为供体年龄增大而被放大。
移植肾排斥反应
抗体介导的排斥反应（antibody-mediated rejection，ABMR）是肾移植后同种异体肾移植失败的最常见原因。ABMR的病理机制是B细胞和浆细胞活化导致了供体特异性抗体（doner-speciific antibody，DSA）的产生，DSA可与移植肾内皮细胞上表达的HLA或非HLA分子结合。在急性ABMR中，抗体结合移植肾的内皮细胞并激活补体依赖性和非依赖性机制，从而募集NK细胞、多形核中性粒细胞、血小板和巨噬细胞，从而引起肾小管周围毛细血管炎、肾小球炎、细胞坏死、血栓性微血管病和移植肾功能相对快速下降。慢性ABMR中，反复的血栓形成事件和炎性改变、导致了内皮细胞损伤和基质重塑，表现为肾小球病变，并导致肾功能缓慢的进行性下降。治疗ABMR的目标是去除现有的DSA及根除导致其产生的B细胞和浆细胞。
T细胞介导的排斥反应（T cell-mediated rejection，TCMR）通常发生在术后1年。混合排斥反应是指同时具有ABMR和TCMR的特征。
《队列研究：循环滤泡辅助T细胞和B细胞激活是发生抗体介导的肾移植排斥反应的基础》Journal of the American Society of Nephrology，2020年11月 (6)
虽然抗体介导的排斥反应（ABMR）一直被认为是肾移植术后同种异体移植物衰竭的主要原因，但诱导有害的供者特异性抗体（DSA）反应的细胞和分子过程仍不清楚。研究纳入了105例肾移植后患者，分析了排斥反应中滤泡辅助T细胞（TFH）和B细胞在其中的作用。
研究中的51例、约1/2的患者体内检测出了DSA，其中20例出现排斥反应，但31例没有出现排斥反应。我们在出现排斥反应的患者血液中，发现了循环TFH细胞增殖和B细胞活化。虽然这些循环TFH细胞具有异质表型，但以活化的ICOS+PD-1+和早期记忆前体CCR7+CD127+亚群为主，并富集了转录因子IRF4和c-Maf。这些循环TFH细胞在供体抗原的刺激下产生大量IL-21，并诱导B细胞分化为抗体分泌细胞。循环中TFH细胞和活化的B细胞的水平与血液中出现DSAs的时间平行，并能预示更严重的同种异体移植物损伤，和更高的同种异体移植物失败率。
结论：肾移植后出现排斥反应的患者，可能可以从TFH细胞和B细胞的靶向治疗中获益。
《回顾性队列研究：ABO血型不匹配的活体肾移植对患者生存的影响》American Journal of Kidney Diseases，2020年8月 (7)
与接受ABO血型匹配的活体肾移植接受者相比，接受ABO不匹配的活体肾移植的接受者受者移植失败的风险更高，特别是在移植后的最初几周。然而，对于患者而言，如果不立即接受ABO血型不匹配的肾脏，则可能需要继续等待ABO血型匹配的肾脏或等待来自已故捐赠者的肾脏。研究旨在比较ABO血型不匹配的活体移植与等待ABO血型匹配的活体移植、以及ABO血型匹配的已故捐赠者的肾移植之间的患者生存差异。来自约翰霍普金斯大学医学院的研究人员，在这项回顾性队列研究中，纳入808名肾移植患者。
移植术后30天，ABO血型不匹配的活体肾移植生存率较低（分别为99.0%和99.6%），但5年和10年生存率（分别为90.0%和75.4%），均高于等待治疗或接受ABO血型匹配的活体肾移植或ABO血型匹配的已故捐赠者的肾脏移植患者（分别为81.9%和68.4%）。
结论：接受ABO血型不匹配的活体肾移植、并在移植后存活超过180天的患者，具有长期生存优势。
《全基因组研究：非HLA供者和受者的基因差异通过早期移植肾纤维化影响移植肾存活率》Kidney International，2020年9月 (8)
人类白细胞抗原（HLA）位点的供体-受体基因差异目前被纳入器官捐献、移植和免疫抑制方案的决策因素中。尽管急性排斥反应已经大大减少，但移植物中慢性、进行性组织学损伤仍很常见，改善移植肾的长期生存率仍是挑战。研究热源检测了非HLA依赖的、全基因组的供体-受体基因差异，并假设这种差异可能诱发同种异体免疫、导致长期的同种异体移植失败。研究对385例肾移植病例的、非HLA区域的、全基因组单核苷酸多态性的阵列数据进行检测。
在224例移植中，在具有相似祖先的供体-受体对中，基因组同源一致性比例（proportion of genome-shared identity-by-descent，pIBD）与异体移植物存活有显著相关，且这种关联性独立于HLA不匹配。值得注意的是，在多变量分析中，在160份、<1年的活检中，pIBD与血管内膜纤维化呈负相关，而这反过来又与移植物存活显著相关。
结论：非HLA供体-受体差异与早期血管内膜纤维化和移植物存活相关。
《多中心队列研究：在没有供体特异性HLA抗体的组织中，有抗体介导排斥反应的移植肾的转录变化》American Journal of Kidney Diseases，2020年10月 (9)
当移植肾活检提示抗体介导的排斥反应（ABMR）时，循环中供者特异性HLA抗体（HLA-DSAs）却经常是阴性的。目前尚不清楚这样的病例是否代表一个独特的临床和分子类型。在这项多中心队列研究中，研究纳入了224名移植肾活检的样本，其中56例具有ABMR组织学特征。
在具有ABMR组织学特征的56例肾活检样本中，46.4%缺乏血清HLA-DSA，而且这些标本中过表达的转录大多数与IFNγ诱导的通路、以及自然杀伤细胞、内皮细胞的激活有关。具有ABMR组织学特征的样本中，无论HLA-DSA阳性或阴性，均显示了类似的通路上调和白细胞的浸润性聚集。在ABMR组织学活检标本中观察到的转录异质性与HLA-DSA状态无关，而是由T细胞介导的排斥反应引起的。与缺乏ABMR组织学的患者相比，具有ABMR组织学和HLA-DSA阳性的患者具有更高的移植物衰竭风险（风险比7.24），而HLA-DSA阴性的移植物衰竭风险比为 2.33。
结论：无论HLA-DSA状态如何，ABMR组织学特征与移植物内转录特征相关，其预后并不仅由组织分子表现决定，而且由潜在的病因因素决定考虑这种异质性是很重要的。
《观察性队列研究：肾移植后，eplet错配负荷和供者特异性HLA抗体产生、排斥反应和移植物衰竭的关系》Journal of the American Society of Nephrology，2020年9月 (10)
eplet是位于HLA分子表面的多态性氨基酸簇，在肾移植中，评估HLA eplet错配负荷，可以用于移植风险评估。这项队列研究的目的是评估eplet错配负荷对供者特异性抗HLA抗体（DSAs）生成和移植预后的影响，研究纳入接受肾移植的成年患者926人，其中4.6%的患者检测出DSAs。
eplet错配负荷与DSA生成、移植物衰竭之间存在显著的独立相关性。与抗体验证的DQ eplet错配呈线性关系，没有不产生DSA的安全阈值。每一个抗体验证的DQ eplet错配，T细胞介导的排斥反应或抗体介导的排斥反应的几率分别增加了5%和12%。
结论：HLA-DQ中eplet错配，则肾移植术后DSA生成、移植物排斥反应和移植物衰竭风险升高。抗体验证的HLA-DQ eplet错配负荷可用于指导个性化的移植后免疫抑制。采用DQA1和DQB1等位基因的分子匹配有助于减少DSA生成，改善移植预后。
《前瞻性队列研究：肾移植的早期亚临床小管炎和间质炎具有不良的临床意义》Kidney International，2020年8月 (11)
这项前瞻性观察队列研究比较了，在肾移植后早期活检中各种亚临床肾小管炎（伴有或不伴有间质炎症）或仅有间质炎症的影响。研究的415名接受肾移植的患者，术后三个月活检：149患者没有炎症，83例只有间质炎症和183例患者有亚临床肾小管炎。将亚临床肾小管炎，进一步分为56例不伴有间质炎的小管炎和127例伴有间质炎的小管炎。
研究发现，亚临床肾小管炎与1年后发生的T细胞介导排斥反应发生率显著相关；亚临床肾小管炎患者中发生供体特异性抗体更多。其中，伴有间质炎症的肾小管炎的后续排斥反应发生率明显更高，且复合终点（后续急性排斥反应和移植物失功）的风险比为2.1。
结论：亚临床小管炎是不良免疫事件的标志，其中伴有间质炎症的小管炎预后较差。
无细胞DNA甲基化模式诊断肾细胞癌
《基础研究：使用血浆和尿液无细胞DNA甲基化模式识别肾细胞癌》Nautre Medicine，2020年7月 (12)
癌细胞有特定的遗传和表观遗传改变，即影响哪些基因被激活（进而生成蛋白质）的不同甲基化模式。此前的初步报告指出，肿瘤释放到血液内的无细胞DNA（cfDNA）的甲基化模式可用于识别许多癌症。
研究人员此次报告了将相同技术应用于血浆和尿液样本，从而检测肾细胞癌。检测的样本来自99例Ⅰ～Ⅳ期肾细胞癌患者、15例Ⅳ期膀胱癌患者和28名健康对照。血浆cfDNA可以准确的诊断不同分期的肾细胞癌，曲线下面积0.99；尿液cfDNA诊断肾细胞癌的曲线下面积0.86。肾细胞癌的甲基化模式几乎可以完全准确地鉴别出肾细胞癌和膀胱癌，以及鉴别出肾细胞癌和健康对照。
结论：该研究首次对血浆cfDNA甲基化模式进行了独立验证，并扩展了尿液癌症检测的潜力。该方法有望通过早期和准确地检测肾细胞癌和其他癌症，最终降低癌症的发病率和死亡率。
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