FDA 批准抗补体蛋白C5的单克隆抗体治疗视神经脊髓炎
Lancet 2020年关于痴呆的预防、干预和护理的报告
Nature Medicine 阿尔茨海默病的血液学监测
视神经脊髓炎谱系疾病（Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder，NMOSD）是中枢神经系统炎症性疾病，特征为严重脱髓鞘和轴突损伤，主要累及视神经和脊髓，但也可以累及脑和脑干。女性发病率可高达男性的10倍，中位发病年龄为32-41岁。典型症状包括：双侧同时或短时间内相继出现的视神经炎（可致视力丧失）、横贯性脊髓炎（可致肢体无力和膀胱功能障碍）、以及最后区综合征（顽固性呃逆或恶心呕吐）。对于视神经脊髓炎急性发作或复发的患者，可使用大剂量激素冲击治疗或血浆置换。因为视神经脊髓炎的自然病程是反复发作、逐步恶化、最终致残，所以患者需尽快开始长期免疫治疗，降低复发风险。可选用的药物包括：硫唑嘌呤、利妥昔单抗、吗替麦考酚酯等。
依库珠单抗（eculizumab）
依库珠单抗（eculizumab），抗补体蛋白C5单克隆抗体，2019年6月被批准用于治疗水通道蛋白阳性的NMOSD。
《PREVENT研究：依库珠单抗治疗水通道蛋白4阳性的、视神经脊髓炎谱系障碍的临床研究》New England Journal of Medicine，2019年8月 (1)
这项随机、双盲、对照试验中，143名、水通道蛋白4阳性的、视神经脊髓炎患者，被随机分配接受是静脉依库珠单抗组或安慰剂组。研究过程中，允许患者继续使用稳定剂量免疫抑制治疗。
入组前，患者24个月的平均年化复发率为1.99次，76%的患者在试验期间继续接受先前的免疫抑制治疗。随访期间，依库珠单抗组和安慰剂组中，复发的比例分别为3%和43%（P < 0.001）；年复发率分别为0.02和0.35（P < 0.001）；扩大致残状况量表（EDSS）评分的平均变化分别降低了0.18和增加了0.12。依库珠单抗组上呼吸道感染和头痛更常见，有1例患者死于脓胸。
结论：在水通道蛋白4阳性的、视神经脊髓炎患者中，依库珠单抗可以显著降低疾病复发率，两组间在残疾进展指标上无显著差异。
阿尔茨海默病的预防和治疗
阿尔茨海默病（Alzeimer’s Disease，AD）的预防包括：（1）生活方式和活动，如身体锻炼、认知训练、教育和认知储备；（2）纠正血管性危险因素，如降压；（3）饮食改变仍有争议，如ω-3脂肪酸、维生素、他汀、地中海饮食。
AD的药物治疗包括：（1）胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏；（2）NMDA受体拮抗剂，如美金刚；（3）单胺氧化酶抑制剂：司来吉兰；抗氧化剂，如维生素E，仍有争议。非药物治疗：（1）照顾行为障碍的患者；（2）营养支持；（3）认知康复；（4）锻炼计划；（5）技能训练；（6）控制危险因素。
《Rush研究：早期生活认知丰富与AD病理改变和认知衰退的关系》JAMA Neurology，2020年10月 (2)
早期认知丰富的指标与较慢的认知衰退和晚年痴呆症的减少有关，该研究的目的是探讨早期认知丰富与AD的关系。对参与者进行了平均7.0年的随访，每年进行认知和临床评估。22年间，共有2044名参与者参与，其中1018人死亡，813人的尸检数据。四个早期认知丰富的指标，包括早期社会经济地位、12岁时认知资源的可用性、参与认知刺激活动的频率和早期外语教学。
最终纳入分析的813名参与者，死亡时的平均年龄90.1岁，69%为女性。校正年龄、性别和教育水平后的线性回归模型中，较高的早期认知丰富水平与较低的总体AD病理评分相关（P = 0. 01）；较高的早期认知丰富水平与认知下降缓慢相关。通过AD病理改变的间接影响，占早期认知丰富与老年认知能力下降率相关性的20%，80%为直接相关性。
结论：早期认知丰富与更好的晚年认知健康有关，部分与AD的病理改变较少有关。
《AD队列研究：重复消极性思维与淀粉样蛋白、tau蛋白和认知能力下降有关》Alzheimers & Dementia，2020年7月 (3)
重复消极性思维也称为认知固着，主要包括对过往发生的事情的持续反思，重点是产生情绪的思维模式。通常认为重复性消极思维通过多种心理因素增加AD的风险；目前认知债务假说提出重复性消极思维本身就会增加老年痴呆的风险。
研究中把重复性消极思维和焦虑症、抑郁症相比较。参与者中292名老年人来自（他们在55岁以上，且父母之一或至少两个兄弟姐妹有AD）。研究通过问卷调查和PET扫描等手段发现，重复性消极性思维与认知能力下降、短期及长期记忆能力下降有显著相关，而且与脑内淀粉样蛋白和Tau蛋白沉积相关。调整了潜在的混杂因素后，关系仍然存在。
结论：重复消极性思维与AD早期认知功能下降，以及神经影像学生物标记物相关，未来需探讨改善消极思维是否有预防作用。
《健康退休研究：美国中老年人中少量或中度饮酒与认知功能的关系》JAMA Network Open，2020年6月 (4)
适量饮酒与认知功能衰退之间有关吗？这一项前瞻性队列研究，从1996年到2008年，共有19887名参与者接受了认知功能测试，他们至少参加了3次两年一次的调查，平均年龄61.8岁，研究随访9.1年。研究评估了参与者的心理状态、单词回忆和词汇量等认知领域的变化轨迹和年变化率，以及总分。
根据认知功能的轨迹测量和整个研究期间持续的表现，参与者被分为低认知水平和高认知水平两组。少量或适量饮酒（女性每周饮酒少于8杯，男性每周饮酒少于15杯）与持续的高认知功能轨迹和较低的认知衰退率显著相关。与从不饮酒的人相比，少量到中度饮酒的人中与心理状态、单词记忆、词汇量相关的认知评分更高，各领域的认知能力的下降率更低。而且这种关联在白人参与者中似乎比黑人参与者更强。另外，饮酒剂量与所有参与者的所有认知功能区域呈U形关系，最佳剂量为每周10到14杯。
结论：目前中老年人中少量或中度饮酒可能与更好的整体认知功能有关，有必要对其机制进行研究。
《REWIND研究：杜拉鲁肽对2型糖尿病认知功能的影响》Lancet Neurology，2020年7月 (5)
杜拉鲁肽是一种胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)受体激动剂，2014年上市，一周一次皮下注射用于治疗2型糖尿病。该项研究旨在研究杜拉鲁肽与认知障碍之间的关系，这是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，参与者年龄>50岁、糖化血红蛋白>9.5%、体重指数>23 kg/m2，共9901人参加，中位随访5.4年。研究使用蒙特利尔认知评估（MoCA）和数字符号替代测试（DSST）评估认知功能。在对个体标准化基线评分进行事后调整后，杜拉鲁肽治疗组患者相比安慰剂，实质性认知障碍的风险降低了14% （p = 0·0018）。
结论：长期使用杜拉鲁肽可能减少2型糖尿病患者的认知障碍。
《2020年关于痴呆的预防、干预和护理的报告》Lancet，2020年8月 (6)
报告认为调节整个生命历程中的12种危险因素或能延缓或预防40%的痴呆病例发生。该报告已经在AD协会国际会议（AAIC 2020）上进行了报告。
为了降低罹患痴呆的风险，作者向政策制定者和个人提出了9项积极建议：
（1）从40岁左右的中年开始，将收缩压维持在130mmHg及以下；
（2）鼓励听力受损者使用助听器，并通过避免强噪声来减轻听力损失；
（3）停止吸烟并支持身边人戒烟；
（4）为所有儿童提供初等和中等教育；
（5）减少中年时期的肥胖；
（6）减少糖尿病；
（7）减少抑郁症；
（8）在中年时期甚至老年时期尽量保持积极的运动和体力劳动；
（9）保持社交活动；
作者估计，这9种危险因素与35%的痴呆病例发生相关，而在中国40%的病例归因于这些因素；这份报告还把预防建议从9种增加到了12种；
（10）减少对于空气污染和二手烟的暴露；
（11）防止头部损伤（特别是从事高风险行业和运输行业的人群）；
（12）防止酒精滥用并将每周饮酒量摄入量限制在21单位以内。
癫痫
癫痫是指间隔24小时以上出现2次或2次以上无诱因的癫痫发作的综合征。首次非诱发性癫痫发作的成人中，约1/3将在未来5年内复发。根据电活动的起源分布在大脑的一个局灶区域或同时涉及整个皮质，癫痫可以进一步分为局灶性发作或全面性发作。癫痫的病因可分为遗传性、结构性、代谢性、免疫性、感染性等。大多数癫痫在发作2分钟内自行终止。癫痫的治疗有三个目的：控制癫痫发作、避免治疗副作用和恢复维持生活质量。抗癫痫药分为：（1）影响钙电流的药物，如乙琥胺、加巴喷丁、普瑞巴林和拉考沙胺；（2）影响钠电流的药物，如苯妥英、卡马西平、奥卡西平、艾司利卡西平、卢非酰胺、丙戊酸；（3）同时影响钠通道和钙通道的药物，如唑尼沙胺；（4）影响γ-氨基丁酸（GABA）活性的药物，如苯二氮卓类（氯巴占、氯硝西泮、氯拉卓酸、地西泮和劳拉西泮）、苯巴比妥、扑米酮、噻加宾、氨己烯酸；（5）影响谷氨酸受体的药物，如吡仑帕奈、非尔氨酯和托吡酯；（6）调节突触传递的药物，如左乙拉西坦和布瓦西坦；（7）其他药物，如大麻二酚、拉莫三嗪。耐药性局灶性癫痫可考虑手术治疗：内侧颞叶硬化继发的内侧颞叶癫痫是最常见的可手术治疗的癫痫综合征。最常用的手术操作是前颞叶切除术，一并切除颞极、海马和部分杏仁核。
《回顾性队列研究：根据组织病理学诊断癫痫手术后癫痫发作的结果和抗癫痫药物的使用》Lancet Neurology，2020年9月 (7)
手术是广泛接受的治疗方案耐药性局灶性癫痫，研究的目的是分析组织病理学和癫痫发作的结果以及癫痫手术后5年的药物自由之间的联系，以改善术前的决策和咨询。这项回顾性、多中心、纵向、队列研究中，纳入欧洲18国37个中心9147例、行癫痫手术的患者。
其中，89·5%的患者有至少2年癫痫病史，61·0%的患者有5年的癫痫病史。神经上皮肿瘤、血管畸形和海马硬化引起的轻度癫痫发作患者手术效果最好，术后2年分别有77.5%、74·0%和71·5%的患者没有癫痫复发。局灶性皮质发育不良I型、皮质畸形发育、无病理损伤的患者手术效果最差，术后2年分别有50·0%、52·3%和53.5%的患者没有癫痫复发。术后第一年，Engel1类患者不再服药的比例为0-14%；术后第五年，增加到14-51%。儿童术后不再服药的比例较高；颞叶手术效果较好；癫痫持续时间越长，手术效果越差。
结论：组织病理学诊断，手术年龄和癫痫持续时间是癫痫手术结果的重要预后因素。
《多中心随机临床试验：意识改变且近期无癫痫发作的危重症成人连续与常规脑电图》JAMA Neurology，2020年10月 (8)
在意识改变的危重病人中，连续脑电图（cEEG）可以提高了对癫痫发作的检测，研究的目的是探讨cEEG与常规脑电图（rEEG）是否具有降低死亡率的作用。研究实际招募了Glasgow评分≤11分、反应性完全评分≤12分、近期无癫痫发作的危重症患者。不论是否有基础脑部疾病，被随机分为30~48小时的cEEG和2个20分钟的rEEG。
6个月时，cEEG组和rEEG组患者死亡率没有统计学差异（P = 0.85)，多个亚组间的探索性比较后，结果仍没有差异。cEEG与癫痫检出率增加相关（P = 0.004），cEEG也和更频繁的抗癫痫治疗相关（P = 0. 01)。
结论：在意识受损且近期无癫痫发作的危重成人患者中，cEEG可提高癫痫发作的检出率，改善抗癫痫治疗，但不改善预后。
《ESETT研究：左乙拉西坦、福苯妥英和丙戊酸钠对癫痫持续状态的疗效》Lancet，2020年4月 (9)
研究的目的是比较左乙拉西坦、福苯妥英和丙戊酸钠在不同年龄患者中的、癫痫持续状态的有效性和安全性。这项多中心、双盲、疗效适应性、随机对照试验中，招募了≥2岁的、苯二氮卓难治性的、持续性或复发性癫痫患者。根据年龄分组（<18岁225人，18～65岁186人，>65岁51人）后，被随机分配到左乙拉西坦、福苯妥英、丙戊酸盐组。
在儿童、成人和老年人中，左乙拉西坦组治疗成功率分别为52%、44%和37%；福苯妥因治疗的成功率分别为49%、46%和35%；丙戊酸钠治疗成功率分别为52%、46%和47%。各年龄组药物在疗效或主要安全性方面均无差异。
结论：癫痫持续状态的儿童、成人和老年人，对左乙拉西坦、福苯妥英和丙戊酸钠的反应相似，约半数患者的治疗成功。对于苯二氮卓难治性癫痫持续状态，这三种药物中的任何一种都可以被认为是潜在的首选二线药物。
阿尔茨海默病（AD）的血液检测
多年来，AD的诊断的金标准是尸检中的脑内淀粉样斑块和tau蛋白缠结。淀粉样蛋白和tau蛋白在脑脊液和PET中的生物学标志物已经能够很准确的用于诊断AD，但使用起来仍有局限性。
《血磷酸化-tau181蛋白用于AD和额颞叶痴呆的诊断》Nature Medicine，2020年3月 (10)
目前认为磷酸化-tau181蛋白有望成为高度特异性的生物标志物，用于AD。加州大学旧金山分校的研究人员检测了血磷酸化-tau181蛋白在临床诊断的、或尸检证实的，AD和额颞叶痴呆患者中的浓度。研究发现AD患者血浆磷酸化-tau181蛋白的浓度较比对照组升高3.5倍，而且可以用于与额颞叶痴呆进行鉴别诊断。在不考虑临床症状的情况下，血磷酸化-tau181蛋白与PET检测β-淀粉样蛋白、皮质tau蛋白沉积相关性很好。
结论：血磷酸化-tau181蛋白有望用于ADtau蛋白相关病理的筛查。
《血磷酸化-tau181蛋白用于AD的诊断》Lancet Neurology，2020年5月(11)
研究旨在评估血液中磷酸化-tau181蛋白用于AD的诊断的价值。研究在四个前瞻性队列中开展，研究对象包括老年痴呆症患者和年龄匹配的对照组。研究发现血磷酸化-tau181蛋白最低的人群包括：β-淀粉样蛋白阴性的认知正常的年轻人和认知正常的老年人。血磷酸化-tau181蛋白最高的人群包括：β-淀粉样蛋白阳性的认知障碍人群和已诊断为AD患者。磷酸化-tau181蛋白能用于区别AD引起的痴呆和其他疾病神经退行性病变引起的痴呆：比如额颞叶痴呆、血管性痴呆、进行性核上性麻痹、皮质基底节综合征、帕金森病或多发性硬化（准确性可以达到81-99%）。同时，血磷酸化-tau181蛋白与PET脑内tau蛋白和和淀粉样蛋白的检测相关性在76-93%；与1年认知能力下降（p=0·0015）和海马萎缩（p=0·015）相关。在人群筛查中，血磷酸化-tau181蛋白可以用于区分青壮年和无认知障碍的老年人，但无法区分轻度认知功能障碍的人群。
结论：血磷酸化-tau181蛋白可以预测脑内tau蛋白和淀粉样蛋白的病理变化，与其他神经退行性疾病区分，有望成为筛查、诊断AD的测试。
《血磷酸化-tau217蛋白鉴别AD和其他神经退行性疾病的准确性》JAMA，2020年8月 (12)
根据这项新的研究发现tau蛋白之一的磷酸化tau217蛋白（p-tau217）的测量可以提供敏感而准确的的淀粉样斑块和tau蛋白缠结的信息，并与阿尔茨海默氏症的诊断相对应。研究对3个队列研究的参与者均进行分别研究（亚利桑那州的神经病理学组群、瑞典BioFINDER-2队列和哥伦比亚常染色体显性AD亲属），主要目的是研究血浆P-tau217对临床或神经病理诊断的AD的鉴别准确性，以及这个检查结果与tau病理相关性。在这3个队列，共1402名参与者中，血磷酸化-tau217蛋白可以用于鉴别阿尔茨海默症和其他神经退行性疾病，其准确性可达到89-98%，明显高于其他血浆和MRI的生物标志物，与基于脑脊液或基于PET的测量结果没有显著差异。在对于有早发AD家族史的的患者中，600名参与者有60%携带PSEN1基因突变，不携带基因突变的参与者的磷酸化tau217蛋白浓度为1.9pg/ml，携带基因突变但认知功能正常的参与者升高至4.5pg/ml，携带基因突变同时出现认知功能障碍的参与者高达16.8pg/ml；而且，携带基因突变的参与者25岁时就会出现磷酸化tau-217蛋白显著升高，比出现症状早了20年。
结论：这一项大型国际研究发现的新型血液测试最早可以在认知障碍发病前20年预测阿尔茨海默氏症。
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